Chủ sở hữu của Death Race, R. H. Weyland đã buộc phải bán quyền cho Niles York, một tỷ phú người Anh đầy tham vọng và tàn nhẫn, người đã giành được quyền bởi một kẻ thù địch và người có ý định chuyển Death Race đến Nam Phi. Trước khi rời đi, Weyland sắp xếp Carl Lucas, còn được gọi là Frankenstein, để sửa khuôn mặt của anh ta, khuôn mặt đã bị biến dạng trong một vụ tai nạn đe dọa tính mạng trong phần trước. Với việc Lucas chỉ còn một chiến thắng nữa là mất tự do, York lo sợ sẽ mất đi lượng người hâm mộ khổng lồ của Frankenstein và đe dọa sẽ giết Lucas nếu anh ta giành chiến thắng trong cuộc đua thứ năm.
Khi phi hành đoàn từ Đảo Terminal đến cơ sở ở Nam Phi, một cuộc ẩu đả nổ ra, buộc Lucas trong nhân vật Frankenstein của anh ta phải cắt mặt. Tuy nhiên, mặt nạ của anh ta bị bật ra trong cuộc chiến, tiết lộ cho đội của anh ta gồm Katrina Banks, Goldberg, và Liệt kê rằng anh ta đã che giấu danh tính của mình đằng sau chiếc mặt nạ trong các cuộc đua trước.
Trước cuộc đua đầu tiên, nhóm các nữ hoa tiêu sẽ đọ sức với nhau để tham gia “Cuộc chiến hoa tiêu”, một cuộc chiến vũ trang kiểu đấu sĩ cho đến chết. Chương trình hiện được tổ chức và sản xuất bởi Satana [ai?], Thay mặt cho Niles York. Mười hoa tiêu còn sống sót, bao gồm cả Katrina, được chỉ định cho người lái xe của họ. Sau đó, tất cả những người tham gia cuộc đua bị bắn vào cổ của họ bằng thiết bị theo dõi GPS, vì vậy những người chạy đua có thể theo dõi họ và nếu cần thiết, giết họ nếu họ cố gắng trốn thoát.
Cuộc đua đầu tiên, ở Sa mạc Kalahari, tiết lộ cách địa hình yêu cầu một chiến lược đua xe hoàn toàn khác với cuộc đua ở nhà tù Terminal Island. Lucas cố gắng lấy lại niềm tin của Goldberg, nhưng không phải của Katrina. Mười một tay đua cạnh tranh, nhưng Jackal xuất phát nhảy vọt, chỉ để bị nổ tung bởi một tên lửa theo dõi. Ba tay đua và hoa tiêu của họ chết trong cuộc đua, trong khi Razor đánh bại Frankenstein để giành chiến thắng trong ngày đầu tiên.
Katrina, vẫn còn đau lòng vì Lucas đã giữ bí mật về sự sống sót của mình với cô ấy từ trước đến nay, giữ khoảng cách với anh ấy. Khi Goldberg bị một vết thương do ẩu đả khác xảy ra sau đó, bác sĩ phẫu thuật của chương trình, Olivia, đã tiến bộ và hai người thiết lập mối quan hệ. Để khiến Katrina ghen, Satana ra lệnh cho hoa tiêu của Psycho là Amber quan hệ tình dục với Lucas.
Satana và Niles York nghi ngờ rằng Lucas đang làm gì đó do thái độ không nổi loạn của anh ta khi bị buộc phải thua cuộc. Ở những nơi khác, Lucas gặp gỡ phi hành đoàn của mình, xin lỗi và giải thích những gì họ đã chống lại. Sau khi lấy lại niềm tin của mọi người, Lucas cũng nói rằng anh đã thực hiện một “thỏa thuận mới”.
Cuộc đua thứ hai bắt đầu với cái chết của ba đội nữa. Fury bị giết sau khi bị lừa bởi Olga Braun (tay đua nữ đầu tiên của Death Race) và cô lần lượt bị Razor chạy đến. Razor đấu tranh để xử lý cả Lucas và Psycho trước khi cả ba cùng tham gia bởi 14K, đã vô hiệu hóa xe tải của Nero, trước khi để anh ta bị đánh chết bởi một đám đông giận dữ của người dân địa phương. Cuộc đua thứ hai kết thúc với chiến thắng của Lucas, nhưng Goldberg bị vướng vào một vụ nổ do đạn lạc từ các lãnh chúa chiến tranh thù địch địa phương, và Olivia tuyên bố anh ta đã chết.
York nhắc Lucas để thua cuộc đua tiếp theo của anh ấy với 14K, nếu không anh ấy sẽ bị Katrina tra tấn. Satana phát hiện ra York muốn thay thế cô ấy làm nhà sản xuất và loại bỏ cô ấy khỏi Death Race để anh ta có thể nắm quyền kiểm soát. Trước cuộc đua tiếp theo, Katrina thú nhận tình yêu của mình với Lucas, và Lucas tiết lộ rằng anh ta không ngủ với Amber.
Trước cuộc đua cuối cùng, Psycho và Lucas có một cuộc trò chuyện về danh tính của Frankenstein, và liệu Lucas là người đầu tiên hay thậm chí là người cuối cùng. Trong cuộc đua cuối cùng, Niles York quyết tâm không cho Lucas chiến thắng bằng mọi giá. Razor vô hiệu hóa xe của Psycho, và Psycho chết trong ngọn lửa, trong khi Amber không bị thương bị bỏ lại phía sau để gặp một số phận không xác định. Lucas dẫn đầu với việc York trở nên điên cuồng, và ra lệnh giết anh ta bằng một tên lửa theo dõi. Tuy nhiên, 14K bắn pháo sáng để chuyển hướng tên lửa và phá hủy nó, cứu sống anh ta và trả món nợ “để đời” từ cuộc đua trở lại Đảo Terminal. York có đủ Prudence, thư ký của anh ta, người luôn chống lại những hành động tàn nhẫn của anh ta, và sa thải cô.
Lucas nắm giữ vai trò chỉ huy và giết chết nhiều cai ngục trên đường đi. Trong một bước ngoặt bất ngờ, Lucas từ bỏ vị trí dẫn đầu đến 14K và tắt máy để tìm York. Satana còng York vào bàn vì sự phản bội của anh ta. Lucas đâm xe vào phòng điều khiển và phát nổ, nhấn chìm cả căn phòng trong biển lửa. Có vẻ như tất cả mọi người, ngoại trừ Lucas bị biến dạng khuôn mặt, đều thiệt mạng trong vụ tai nạn. Tuy nhiên, tại cơ sở y tế, Lucas hét lên rằng anh ta là Niles York, không phải Frankenstein. Olivia, Lists và chip theo dõi GPS xác nhận đó là Lucas / Frankenstein, và họ báo cáo điều tương tự cho Prudence, người điền vào Niles York muộn. Cô đưa Death Race trở lại Đảo Terminal và giao cho Hennessy phụ trách cuộc đua, đồng thời tuyển dụng “Coach” làm người bổ sung cho Goldberg quá cố.
Trong một tập hợp các đoạn hồi tưởng, tiết lộ rằng “thỏa thuận mới” của Lucas là người với Weyland khi ở bệnh viện, cung cấp cho Olivia như một người trong cuộc, giả mạo cái chết của Goldberg, havin.
